Ranexa 750mg Lib.prolongee Comp 60

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi La prudence s'impose en cas de prescription de ranolazine ou d'augmentation de sa posologie chez les patients chez qui une augmentation de l'exposition est prévisible : • Administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubriques 4.2 et 4.5). • Administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp (voir rubriques 4.2 et 4.5). • Insuffisance hépatique légère (voir rubriques 4.2 et 5.2). • Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 30-80 ml/min) (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2). • Sujet âgé (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2). • Patients à faible poids corporel (≤ 60 kg) (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2). • Patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive modérée à sévère (NYHA III–IV) (voir rubriques 4.2 et 5.2). Chez les patients présentant plusieurs de ces paramètres, une augmentation supplémentaire de l'exposition est prévisible. Des effets indésirables dose-dépendants sont probables. En cas d'utilisation de Ranexa chez des patients présentant plusieurs de ces paramètres, il est impératif d'effectuer une surveillance très fréquente des effets indésirables et la posologie doit être réduite, voire envisager une interruption du traitement si nécessaire. Le risque d'augmentation de l'exposition entraînant l'apparition d'effets indésirables chez ces différents sous-groupes de patients sera plus fort chez les sujets déficients en activité CYP2D6 (métaboliseurs lents, ML) que chez les sujets montrant une capacité métabolique du CYP2D6 (métaboliseurs rapides) (voir rubrique 5.2). Les précautions citées plus haut ont été établies par rapport au risque chez un patient ML CYP2D6 et sont nécessaires lorsque le statut métabolique pour le CYP2D6 est inconnu. Ces précautions sont moins impératives chez le métaboliseur rapide CYP2D6. Si le statut métabolique du patient pour le CYP2D6 a été déterminé (ex. par génotypage) ou si l'on sait qu'il est rapide, Ranexa pourra être utilisé avec prudence chez les patients montrant plusieurs des facteurs de risque cités plus haut. Allongement de l'intervalle QT : la ranolazine bloque la composante IKr et prolonge l'intervalle QTc de façon dose-dépendante. Une analyse de population portant à la fois sur des données issues de patients et de volontaires sains a montré que la pente de la relation concentration plasmatique-QTc était d'environ 2,4 ms par 1000 ng/ml, ce qui correspond environ à une augmentation de 2 à 7 ms avec les concentrations plasmatiques de ranolazine pour des posologies de 500 à 1000 mg deux fois par jour. La prudence s'impose donc dans le cas de patients ayant des antécédents familiaux ou congénitaux de syndrome du QT long, de patients dont l'allongement de l'intervalle QT est avéré et dans le cas de patients traités par des médicaments ayant une influence sur l'intervalle QTc (voir également la rubrique 4.5). Interactions médicamenteuses : une perte d'efficacité est prévisible en cas d'association aux inducteurs du CYP3A4. Ranexa ne doit pas être utilisé chez les patients traités par des inducteurs du CYP3A4 (ex. rifampicine, phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, millepertuis) (voir rubrique 4.5). Insuffisance rénale : la fonction rénale diminuant avec l'âge, il est important de vérifier la fonction rénale à intervalles réguliers au cours d'un traitement par la ranolazine (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.8, et 5.2). Sodium : Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé à libération prolongée, c'est-à-dire qu'il est essentiellement 'sans sodium'.

Ranexa est un médicament que l'on utilise en association à d'autres médicaments pour traiter l'angine de poitrine. L'angine de poitrine est une douleur ou une gêne dans la poitrine qui peut être ressentie à divers endroits sur le haut du corps entre le cou et la partie supérieure de l'abdomen. L'angine de poitrine est généralement provoquée par l'exercice ou un excès d'activité.Vous devez vous adresser à votre médecin si vous ne ressentez aucune amélioration ou si vous voussentez moins bien.

Chaque comprimé contient 375 mg de ranolazine. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Interactions médicamenteuses : une perte d'efficacité est prévisible en cas d'association aux inducteurs du CYP3A4. Ranexa ne doit pas être utilisé chez les patients traités par des inducteurs du CYP3A4 (ex. rifampicine, phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, millepertuis) (voir rubrique 4.5).

Effets des autres médicaments sur la ranolazine

Inhibiteurs du CYP3A4 ou de la P-gp : la ranolazine est un substrat du cytochrome CYP3A4. Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques de la ranolazine. La possibilité d'événements indésirables dose-dépendants (ex. nausées, vertiges) peut également s'accentuer avec l'augmentation des concentrations plasmatiques. L'association kétoconazole 200 mg deux fois par jour - ranolazine a augmenté l'ASC de la ranolazine selon un facteur de 3,0 à 3,9. L'association de la ranolazine à des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex. itraconazole, kétoconazole, voriconazole, posaconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, clarithromycine, télithromycine, néfazodone) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Notons que le jus de pamplemousse est également un inhibiteur puissant du CYP3A4.

Le diltiazem (180 à 360 mg une fois par jour), inhibiteur modéré du CYP3A4, entraîne une augmentation dose-dépendante des concentrations moyennes à l'état d'équilibre de la ranolazine selon un facteur de 1,5 à 2,4. La prudence est recommandée en cas de titration de Ranexa chez les patients traités par diltiazem ou d'autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (ex. érythromycine, fluconazole).

Les paragraphes listant les effets indésirables du produit, sous le titre 4.8 "Effets indésirables", sont les suivants (extraits des pages 6-8, 19-21, 32-36, 58-60) :

Les effets indésirables chez les patients recevant Ranexa sont généralement d'intensité légère à modérée et apparaissent en règle générale au cours des 2 premières semaines de traitement. Les effets indésirables de Ranexa ont été rapportés au cours du programme de développement clinique de Phase 3, lesquels ont inclus un total de 1 030 patients atteints d'angor chronique et traités par Ranexa.
Les événements indésirables jugés au moins potentiellement liés au traitement sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquente (≥ 1/10), fréquente (≥ 1/100 ; < 1/10), peu fréquente (≥ 1/1 000 ; < 1/100), rare (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent : anorexie, diminution de l'appétit, déshydratation.
Rare : hyponatrémie

Affections psychiatriques
Peu fréquent : anxiété, insomnie, état confusionnel, hallucinations.
Rare : désorientation.

Affections du système nerveux
Fréquent : sensations vertigineuses, céphalées.
Peu fréquent : léthargie, syncopes, hypoesthésie, somnolence, tremblements, vertiges orthostatiques, paresthésie.
Rare : amnésie, état de conscience altéré, perte de conscience, coordination anormale, trouble de la démarche, parosmie.
Fréquence indéterminée : myoclonie.

Affections oculaires
Peu fréquent : vision trouble, troubles de la vue, diplopie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent : vertiges, acouphènes.
Rare : altération de l'audition.

Affections vasculaires
Peu fréquent : bouffées de chaleur, hypotension.
Rare : refroidissement des extrémités, hypotension orthostatique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent : dyspnée, toux, épistaxis.
Rare : sensation de boule pharyngée.

Affections gastro-intestinales
Fréquent : constipation, vomissements, nausées.
Peu fréquent : douleurs abdominales, sécheresse buccale, dyspepsie, météorisme, maux d'estomac.
Rare : pancréatite, duodénite érosive, hypoesthésie buccale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent : prurit, hyperhidrose.
Rare : angio-œdème, dermatite allergique, urticaire, sueurs froides, érythème.

Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent : douleurs dans les extrémités, crampes musculaires, œdème articulaire, faiblesse musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent : dysurie, hématurie, chromaturie.
Rare : insuffisance rénale aiguë, rétention urinaire.

Affections des organes de reproduction et du sein
Rare : troubles de l'érection.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent : asthénie.
Peu fréquent : fatigue, œdème périphérique.

Investigations
Peu fréquent : augmentation de la créatinine sanguine, augmentation de l'urée sanguine, allongement de l'intervalle QT corrigé, augmentation de la numération plaquettaire ou du nombre de globules blancs, perte pondérale.
Rare : élévation des enzymes hépatiques.

L'étude MERLIN-TIMI 36 a généralement montré un profil des effets indésirables similaire. Dans cette étude à long terme, des cas d'insuffisance rénale aiguë ont également été rapportés avec une incidence inférieure à 1% chez les patients traités par placebo et ceux traités par ranolazine. Les évaluations menées sur des patients présentant un risque potentiellement élevé d'apparition d'effets indésirables en cas de traitement par des antiangoreux (ex. patients diabétiques, insuffisants cardiaques de classe I et II ou atteints de BPCO) ont confirmé que ces pathologies n'étaient pas associées à une augmentation cliniquement significative de la fréquence des effets indésirables.

Une augmentation de l'incidence des événements indésirables a été observée parmi les patients traités par ranolazine dans l'étude RIVER-PCI (voir rubrique 5.1) où les patients avec revascularisation incomplète après intervention coronarienne percutanée ont été traités avec la ranolazine jusqu'à 1000 mg deux fois par jour ou le placebo pendant environ 70 semaines. Dans cette étude, la proportion des cas d'insuffisance cardiaque congestive a été plus élevée dans le groupe ranolazine (2.2 % vs 1.0 % avec le placebo). De même, les accidents ischémiques transitoires sont survenus plus fréquemment chez les patients traités avec 1000 mg de ranolazine deux fois par jour par rapport au placebo (1.0 % vs 0.2 %, respectivement) ; cependant, l'incidence des accidents vasculaires cérébraux a été similaire entre les groupes de traitement (ranolazine 1.7 % vs placebo 1.5 %).

Sujet âgé, insuffisance rénale et faible poids corporel : en général, les effets indésirables ont été observés plus fréquemment chez les patients âgés et chez les patients insuffisants rénaux. Cependant, le type d'événements parmi ces sous-groupes était similaire à ceux observés dans la population générale. Parmi celles les plus fréquemment rapportées, les réactions suivantes ont été observées plus fréquemment avec Ranexa (fréquences corrigées par les valeurs sous placebo) chez le sujet âgé (≥ 75 ans) que chez les patients plus jeunes (< 75 ans) : constipation (8 % vs 5 %), nausées (6 % vs 3 %), hypotension (5 % vs 1 %) et vomissements (4 % vs 1 %).

Chez les insuffisants rénaux légers ou modérés (clairance de la créatinine ≥ 30-80 ml/min) par rapport aux patients dont la fonction rénale était normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min), les événements les plus fréquemment rapportés et leurs fréquences corrigées par les valeurs sous placebo étaient les suivantes : constipation (8 % vs 4 %), vertiges (7 % vs 5 %) et nausées (4 % vs 2 %).

En général, le type et la fréquence des effets indésirables rapportés chez les patients à faible poids corporel (≤ 60 kg) étaient similaires à ceux observés chez les patients à poids corporel plus élevé (> 60 kg) ; cependant, les fréquences corrigées par les valeurs de placebo des effets indésirables fréquents suivants étaient supérieures chez les patients à faible poids corporel que chez les patients à poids corporel plus élevé : nausées (14 % vs 2 %), vomissements (6 % vs 1 %) et hypotension (4 % vs 2 %).

Données biologiques : de faibles augmentations cliniquement non-significatives et réversibles de la créatinine sérique ont été observées chez les sujets sains et les patients traités par Ranexa. Aucune toxicité rénale n'était liée à ces résultats. Une étude sur la fonction rénale portant sur des volontaires sains a montré une réduction de la clairance de la créatinine sans changement de la filtration glomérulaire en faveur d'une inhibition de la sécrétion tubulaire rénale de la créatinine.

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/ risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.

Ces paragraphes correspondent à la section complète sur les effets indésirables ("possible side effects" / "undesirable effects") du document.

Ne prenez jamais Ranexa

• si vous êtes allergique à la ranolazine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament et cités sous la rubrique contenu de l'emballage et autres informations de cette notice.
• si vous avez de sévères problèmes de reins.
• si vous avez des problèmes de foie modérés ou sévères.
• si vous utilisez des médicaments pour traiter les infections bactériennes (clarithromycine, télithromycine), les infections fongiques (itraconazole, kétoconazole, lvoriconazole, posaconazole), l'infection à HIV (inhibiteurs de la protéase), la dépression (néfazodone) ou les troubles du rythme cardiaque (quinidine, dofétilide ou sotalol).

Grossesse : Peu de données concernant l'utilisation de la ranolazine chez la femme enceinte sont disponibles. Les études chez l'animal ont montré une embryotoxicité (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel dans l'espèce humaine n'est pas connu. Ranexa ne doit pas être utilisé à moins d'une nécessité absolue. Allaitement : L'excrétion de la ranolazine dans le lait maternel n'est pas connue. Des données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez le rat ont montré le passage de ranolazine dans le lait (pour plus de détails, voir rubrique 5.3). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Ranexa ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement. Fécondité : Les études de reproduction réalisées chez l'animal n'ont pas révélé d'effets néfastes sur la fécondité (voir rubrique 5.3). L'effet de la ranolazine sur la fécondité humaine n'est pas connu.

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Avalez toujours les comprimés tels quels avec un verre d'eau. Ne pas écraser, sucer ou mâcher les comprimés, ni les couper en deux, car la manière dont le médicament est libéré dans votre organisme pourrait être changée.

La dose de départ chez l'adulte est d'un comprimé de 375 mg deux fois par jour. Après 2 à 4 semaines, votre médecin pourra augmenter la dose pour obtenir l'effet recherché. La dose maximale de Ranexa est de 750 mg deux fois par jour.Il est important d'informer votre médecin si vous avez le moindre effet secondaire, comme des vertiges, des nausées (envie de vomir) ou des vomissements. Votre médecin pourra diminuer la dose ou, si ce n'est pas suffisant, interrompre le traitement par Ranexa.Utilisation chez les enfants et les adolescentsLes enfants et adolescents de moins de 18 ans ne doivent pas utiliser Ranexa.Si vous avez pris plus de Ranexa que vous n'auriez dûSi vous avez accidentellement pris trop de comprimés de Ranexa ou si vous avez pris une dose supérieure à celle recommandée par votre médecin, contactez votre médecin immédiatement. Si votre médecin est injoignable, dirigez-vous vers le service des urgences le plus proche. Prenez les comprimés restants avec vous, ainsi que le flacon/plaquette et la boîte, afin que le personnel de l'hôpital puisse connaître votre situation facilement.Si vous oubliez de prendre RanexaSi vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous rendez compte de votre oubli, à moins qu'il soit bientôt l'heure de prendre votre prochaine dose (dans moins de 6 heures). Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.