Valdoxan 25mg Comp 28

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Suivi de la fonction hépatique Des cas d'atteinte hépatique, incluant des insuffisances hépatiques (quelques cas ayant entraîné une issue fatale ou nécessité une transplantation hépatique ont été exceptionnellement rapportés chez des patients présentant des facteurs de risque hépatique), des élévations des enzymes hépatiques dépassant 10 fois la limite supérieure des valeurs normales, des hépatites et des ictères ont été rapportés chez des patients traités par agomélatine depuis sa commercialisation (voir rubrique 4.8). La plupart des cas sont survenus au cours des premiers mois de traitement. La nature des lésions hépatiques est principalement hépatocellulaire avec augmentation des transaminases sériques, qui reviennent généralement à des valeurs normales à l'arrêt du traitement par agomélatine. Des précautions doivent être prises avant l'instauration du traitement. Tous les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive tout au long de leur traitement, et plus particulièrement ceux présentant des facteurs de risque d'atteinte hépatique ou recevant un traitement concomitant exposant à un risque d'atteinte hépatique. Avant de commencer le traitement Chez les patients présentant des facteurs de risque d'atteinte hépatique : - obésité/surpoids/stéatose hépatique non alcoolique, diabète, - troubles liés à l'usage d'alcool et/ou consommation excessive d'alcool, et en cas de prise de médicaments exposant à un risque d'atteinte hépatique, Valdoxan ne doit être prescrit qu'après une évaluation attentive des bénéfices et des risques. Un bilan initial de la fonction hépatique doit être réalisé chez tous les patients ; le traitement ne doit pas être instauré chez les patients dont les ALAT et/ou les ASAT sont supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubrique 4.3). Valdoxan doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des transaminases élevées avant traitement (> à la limite supérieure des valeurs normales et ≤ 3 fois la limite supérieure des valeurs normales). • Calendrier de dosages hépatiques - avant de commencer le traitement - puis - après environ 3 semaines, - après environ 6 semaines (fin de la phase aiguë), - après environ 12 et 24 semaines (fin de la phase d'entretien), - et par la suite si cela s'avère cliniquement nécessaire. - en cas d'augmentation de la posologie, le contrôle de la fonction hépatique doit être à nouveau réalisé, à la même fréquence qu'à l'instauration du traitement. En cas d'élévation des transaminases, le contrôle de la fonction hépatique doit être répété dans les 48h. Pendant le traitement Valdoxan doit être arrêté immédiatement si : - Le patient présente des signes ou symptômes suggérant une atteinte hépatique (tels que urines foncées, selles décolorées, coloration jaune de la peau et/ou des yeux, douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, apparition d'une fatigue prolongée inexpliquée) ; - L'élévation des transaminases dépasse 3 fois la limite supérieure des valeurs normales. Après l'arrêt du traitement, le contrôle de la fonction hépatique devra être répété jusqu'à un retour aux valeurs normales des transaminases. Population pédiatrique Valdoxan n'est pas recommandé dans le traitement de la dépression chez les patients de moins de 18 ans, la sécurité d'emploi et l'efficacité de l'agomélatine n'ayant pas été établies. Dans des essais cliniques menés chez des enfants et des adolescents traités par d'autres antidépresseurs, des comportements suicidaires (tentative de suicide et idées suicidaires) et hostiles (en particulier agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés qu'avec un placebo. Pour l'agomélatine, les évènements suicidaires rapportés étaient trop peu nombreux pour permettre une comparaison significative entre l'agomélatine et le placebo. Une compilation des données issues des essais cliniques avec de l'agomélatine 25 mg a montré que les évènements suicidaires sont survenus plus fréquemment chez les adolescents (3.1%) que chez les adultes (1.2%), voir rubrique Suicides/idées suicidaires ci-dessous et rubrique 4.8. Dans les données compilées issues des essais cliniques, les effets indésirables hépatiques ont été rapportés plus fréquemment chez les adolescents (6.3%) que chez les adultes (1.7%). Les données de sécurité d'emploi à long-terme sont limitées. Cela inclut les données à long-terme sur la croissance, le développement pubertaire (voir rubrique 5.1) et la fonction cognitive. Sujets âgés L'effet de l'agomélatine chez les sujets âgés de 75 ans et plus n'est pas documenté, par conséquent l'agomélatine ne doit pas être utilisée chez les patients de cette tranche d'âge (voir rubriques 4.2 et 5.1). Chez le sujet âgé atteint de démence Valdoxan ne doit pas être utilisé dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs du sujet âgé atteint de démence, la sécurité d'emploi et l'efficacité de Valdoxan n'ayant pas été établies chez ces patients. Trouble bipolaire / manie / hypomanie Valdoxan doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents de trouble bipolaire, de manie ou d'hypomanie et doit être interrompu en cas d'apparition de symptômes maniaques (voir rubrique 4.8). Suicide / idées suicidaires La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à l'obtention d'une rémission significative. L'amélioration pouvant ne pas survenir au cours des premières semaines ou plus de traitement, les patients devront être étroitement surveillés jusqu'à obtention de cette amélioration. De façon générale, l'expérience clinique montre que le risque de suicide peut augmenter aux premiers stades du rétablissement. Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque devra accompagner le traitement, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition de comportement ou d'idées suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient. Association aux inhibiteurs du CYP1A2 (voir rubriques 4.3 et 4.5) Valdoxan doit être prescrit avec précaution en cas d'association aux inhibiteurs modérés du CYP1A2 (par exemple : propranolol, énoxacine) ; il peut en résulter une augmentation de l'exposition plasmatique à l'agomélatine. Intolérance au lactose Valdoxan contient du lactose. Ce médicament ne doit pas être prescrit chez les patients présentant une galactosémie congénitale, un déficit en lactase total ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose. Teneur en sodium Valdoxan contient moins de 1mmol de sodium (23 mg) par comprimé et peut donc être considéré comme dépourvu de sodium.

Episodes dépressifs majeurs.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions potentielles avec l'agomélatine L'agomélatine est principalement métabolisée par les cytochromes P450 1A2 (CYP1A2) (90%) et CYP2C9/19 (10%). Les médicaments interagissant avec ces isoenzymes peuvent réduire ou augmenter la biodisponibilité de l'agomélatine. La fluvoxamine, inhibiteur puissant du CYP1A2 et inhibiteur modéré du CYP2C9, entraîne une inhibition importante du métabolisme de l'agomélatine, augmentant l'exposition plasmatique à l'agomélatine de 60 fois (entre 12 et 412). Par conséquent, l'utilisation concomitante de Valdoxan et d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple : fluvoxamine, ciprofloxacine) est contre-indiquée. L'association de l'agomélatine avec les oestrogènes (inhibiteurs modérés du CYP1A2) augmente l'exposition plasmatique à l'agomélatine de plusieurs fois. Bien qu'aucun problème spécifique de sécurité n'ait été signalé chez les 800 patientes traitées en association avec des oestrogènes, l'agomélatine doit être prescrite avec précaution en cas d'association à d'autres inhibiteurs modérés du CYP1A2 (par exemple : propranolol, énoxacine) dans l'attente de données complémentaires (voir rubrique 4.4). La rifampicine, un inducteur des trois cytochromes impliqués dans le métabolisme de l'agomélatine, peut diminuer la biodisponibilité de l'agomélatine. Le tabac induit le CYP1A2 et diminue la biodisponibilité de l'agomélatine, particulièrement chez les gros fumeurs (> 15 cigarettes / jour) (voir rubrique 5.2).

Effet potentiel de l'agomélatine sur d'autres médicaments In vivo, l'agomélatine n'a pas d'effet inducteur sur les isoenzymes du CYP450. L'agomélatine n'inhibe ni le CYP1A2 in vivo ni les autres CYP450 in vitro. Par conséquent, l'agomélatine ne modifiera pas l'exposition aux médicaments métabolisés par les CYP450.

Autres médicaments Aucun signe d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique avec des médicaments pouvant être prescrits avec Valdoxan dans la population cible n'a été constaté dans les essais cliniques de phase I : benzodiazépines, lithium, paroxétine, fluconazole et théophylline.

Alcool La prise d'alcool est déconseillée pendant le traitement par agomélatine.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

La plupart des effets indésirables sont légers ou modérés. Ils apparaissent généralement pendant les deux premières semaines de traitement et sont généralement temporaires.

Ces effets indésirables sont les suivants : ­ Effets indésirables très fréquents (peut affecter plus d'1 patient sur 10) : maux de tête. ­ Effets indésirables fréquents (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10) : sensation vertigineuse, somnolence, difficulté à dormir (insomnie), envie de vomir (nausée), diarrhée, constipation, douleur abdominale, mal de dos, fatigue, anxiété, rêves anormaux, augmentation des taux sanguins des enzymes du foie, vomissements, prise de poids. ­ Effets indésirables peu fréquents (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 100) : migraine, picotements et fourmillements dans les doigts de la main et les orteils (paresthésie), vision trouble, syndrome des jambes sans repos (caractérisé par un besoin impérieux de bouger les jambes), bourdonnements dans les oreilles, transpiration excessive (hyperhidrose), eczéma, prurit, urticaire, agitation, irritabilité, nervosité, comportement agressif, cauchemars, manie/hypomanie (voir également rubrique 2 " Avertissements et précautions "), idées ou comportement suicidaires, confusion, perte de poids, douleur musculaire. ­ Effets indésirables rares (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 1 000) : éruption cutanée sérieuse (rash érythémateux), œdème du visage (gonflement) et angio-œdème (gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge pouvant entraîner une difficulté à respirer ou à avaler), hépatite, coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse), insuffisance hépatique*, hallucinations, incapacité de rester immobile (en raison d'une agitation physique et mentale), incapacité à se vider complètement la vessie.

4.3. Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Insuffisance hépatique (c'est-à-dire cirrhose ou maladie hépatique évolutive) ou transaminases supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales: voir rubriques 4.2 et 4.4. Association aux inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple : fluvoxamine, ciprofloxacine) : voir rubrique 4.5.

Ne prenez jamais Valdoxan - Si vous êtes allergique à l'agomélatine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6 ). - Si votre foie ne fonctionne pas correctement (insuffisance hépatique). - Si vous prenez de la fluvoxamine (autre médicament utilisé dans le traitement de la dépression), ou de la ciprofloxacine (antibiotique).

4.6. Fécondité, grossesse et allaitement Grossesse Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de l'agomélatine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la parturition ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter d'utiliser Valdoxan pendant la grossesse.

Allaitement L'excrétion de l'agomélatine et de ses métabolites dans le lait maternel humain est inconnue. Des données de pharmacodynamie et de toxicologie chez l'animal ont montré l'excrétion de l'agomélatine et de ses métabolites dans le lait maternel (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés ou les nourrissons ne peut être exclu. La décision d'arrêter l'allaitement ou d'interrompre le traitement par Valdoxan doit être prise, en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et du traitement par Valdoxan pour la mère.

Fécondité Les études de reproduction effectuées chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Adultes

• Posologie recommandée: 1 comprimé au coucher
• Absence d'amélioration après deux semaines: 2 comprimés au coucher

Mode d'administration

• Les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture