Valdoxan 25mg Comp 28

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Controle van de leverfunctie Gevallen van leverbeschadiging, inclusief leverfalen (er werden een paar uitzonderlijke gevallen met fatale afloop of levertransplantatie bij patiënten met risicofactoren m.b.t. de lever gerapporteerd), verhogingen van leverenzymen van meer dan 10 keer de bovenlimiet van normaal, hepatitis en geelzucht zijn gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met agomelatine in de postmarketingsetting (zie rubriek 4.8). De meeste deden zich voor tijdens de eerste maanden van de behandeling. Het patroon van leverbeschadiging is voornamelijk hepatocellulair met verhoogde serumtransaminasewaarden die gewoonlijk terugkeren tot normale spiegels nadat het gebruik van agomelatine is gestopt. Men dient voorzichtig te zijn voordat de behandeling gestart wordt en zorgvuldige bewaking moet plaatsvinden van alle patiënten gedurende de behandeling, vooral bij risicofactoren voor leverbeschadiging of bij gelijktijdig ingenomen geneesmiddelen die worden geassocieerd met een risico op leverbeschadiging. Vooraf aan de behandeling Bij patiënten met risicofactoren voor leverbeschadiging zoals - obesitas/overgewicht/niet-alcoholische leververvetting, diabetes, - door alcoholgebruik veroorzaakte stoornis en/of substantieel alcoholgebruik en bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken die worden geassocieerd met een risico op leverbeschadiging dient behandeling van Valdoxan alleen te worden voorgeschreven na een zorgvuldige overweging van de voordelen en risico's. Leverfunctietesten dienen te worden uitgevoerd bij alle patiënten op baseline en de behandeling dient niet gestart te worden bij patiënten met ALAT- en/of ASAT-waarden >3 X de bovenlimiet van normaal op baseline (zie rubriek 4.3). Men dient voorzichtig te zijn bij toediening van Valdoxan aan patiënten die vóór de behandeling verhoogde transaminasen hebben (> de bovenlimiet van het normale bereik en ≤ 3 keer de bovenlimiet van het normale bereik). • Frequentie van leverfunctietesten - Vóór de behandeling - En dan:  na circa 3 weken  na circa 6 weken (einde van de acute fase),  na circa12 en 24 weken (einde van de onderhoudsfase)  en daarna indien klinisch geïndiceerd. - Bij het verhogen van de dosering dienen opnieuw leverfunctietesten te worden uitgevoerd met dezelfde frequentie als bij het instellen van de behandeling. Bij elke patiënt die verhoogde serumtransaminasen ontwikkelt, dienen de leverfunctietesten binnen 48 uur te worden herhaald. Gedurende de behandeling De behandeling met Valdoxan dient onmiddellijk te worden gestopt wanneer: - patiënten klachten of symptomen krijgen van mogelijke leverbeschadiging (zoals donkere urine, lichtgekleurde ontlasting, gele huid/ogen, pijn in de rechter bovenbuik, aanhoudende nieuw�begonnen en onverklaarbare vermoeidheid) - serumtransaminasewaarden 3X de bovenlimiet van normaal overschrijden. Na staken van de Valdoxan-behandeling dienen regelmatig leverfunctietesten te worden uitgevoerd tot de serumtransaminasen weer normaal zijn. Pediatrische patiënten Valdoxan wordt niet aanbevolen voor de behandeling van depressie bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid van agomelatine. In klinisch onderzoek met kinderen en adolescenten die behandeld werden met andere antidepressiva werd meer suïcidegerelateerd gedrag (zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, opstandig gedrag en boosheid) gezien in vergelijking met de placebogroep. Voor agomelatine waren de gemelde aan zelfmoord gerelateerde voorvallen te gering in antaal om een zinvolle vergelijking te maken tussen agomelatine en placebo. Uit gepoolde gegevens van klinische onderzoeken met agomelatine 25 mg is gebleken dat aan zelfmoord gerelateerde voorvallen in een hogere frequentie voorkwamen bij adolescenten (3,1%) dan bij volwassenen (1,2%). Zie de rubriek over zelfmoord/zelfmoordgedachten hieronder en rubriek 4.8. In gepoolde gegevens van klinische onderzoeken werden ongewenste voorvallen met betrekking tot de lever vaker gemeld door adolescenten (6,3%) in vergelijking met volwassenen (1,7%). De veiligheidsgegevens over de lange termijn zijn beperkt. Hierbij gaat het om ervaring op lange termijn wat betreft groei, puberteitsontwikkeling (zie rubriek 5.1) en cognitieve functie. Ouderen Er is geen effect van agomelatine gedocumenteerd bij patiënten ≥ 75 jaar, daarom dient agomelatine niet te worden gebruikt bij patiënten in deze leeftijdsgroep (zie ook rubriek 4.2 en 5.1). Gebruik bij ouderen met dementie Valdoxan mag niet gebruikt worden voor de behandeling van depressieve episoden bij oudere patiënten met dementie aangezien de veiligheid en werkzaamheid van Valdoxan niet zijn vastgesteld bij deze patiënten. Bipolaire stoornis/manie/hypomanie Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van Valdoxan bij patiënten met een bipolaire stoornis, manie of hypomanie in de voorgeschiedenis, en de toediening dient gestaakt te worden als de patiënt manische symptomen ontwikkelt (zie rubriek 4.8). Zelfmoord/zelfmoordgedachten Depressie gaat gepaard met een verhoogd risico op zelfmoordgedachten, zelfverwonding en zelfmoord (aan zelfmoord gerelateerde gebeurtenissen). Dit risico blijft aanwezig totdat een significante remissie optreedt. Omdat het mogelijk is dat er geen verbetering optreedt in de eerste weken van de behandeling of zelfs langer, dienen patiënten onder streng toezicht gehouden te worden totdat de verbetering optreedt. Klinische ervaring leert dat het suïciderisico tijdens de eerste fasen van het herstel kan toenemen. Patiënten met een voorgeschiedenis van zelfmoordgerelateerde gebeurtenissen of een grote mate van zelfmoordgedachten voor het begin van de behandeling hebben een groter risico op zelfmoordgedachten of zelfmoordpogingen en moeten een zorgvuldige controle krijgen gedurende de behandeling. Een meta�analyse van placebo gecontroleerde klinische onderzoeken met antidepressiva bij volwassen patiënten met psychiatrische aandoeningen toonde een verhoogd risico op zelfmoordgedrag bij antidepressiva aan in vergelijking met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar.

Tijdens de behandeling moeten patiënten en vooral de hoge risico patiënten goed in de gaten gehouden worden, vooral in het begin van de behandeling en bij het veranderen van de dosering. Patiënten (en de zorgverleners van de patiënten) moeten alert zijn op het nut van de controle op een klinische verslechtering, zelfmoordgedrag of gedachten en ongebruikelijke veranderingen in het gedrag en zij moeten onmiddellijk medisch advies vragen als deze symptomen zich voordoen. Combinatie met CYP1A2-remmers (zie rubrieken 4.3 en 4.5) Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Valdoxan met matige CYP1A2-remmers (bijv. propranolol, enoxacine). Hierdoor kan de blootstelling van agomelatine toenemen. Lactose intolerantie Valdoxan bevat lactose. Patiënten met problemen door zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Natriumgehalte Valdoxan bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

Depressieve episoden.

Geneesmiddelen die een interactie hebben met deze isoenzymen kunnen de biologische beschikbaarheid van agomelatine verlagen of verhogen. Fluvoxamine, een potente remmer van CYP1A2 en een matige remmer van CYP2C9, remt de omzetting van agomelatine in belangrijke mate waardoor de blootstelling aan agomelatine 60 maal (bereik 12-412) toeneemt. Om deze reden is gelijktijdige toediening van agomelatine en krachtige CYP1A2-remmers (bijv. fluvoxamine, ciprofloxacine) gecontra-indiceerd. De combinatie van agomelatine met oestrogenen (gematigde CYP1A2-remmers) leidt tot een veelvuldig verhoogde blootstelling van agomelatine. Hoewel er geen specifieke veiligheidsaspecten werden vastgesteld bij de 800 patiënten die in combinatie met het oestrogeen werden behandeld, is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van agomelatine met andere gematigde CYP1A2-remmers (bijv. propranolol, enoxacine), totdat er meer ervaring hiermee is (zie rubriek 4.4). Rifampicine, een inductor van alle drie de cytochromen die betrokken zijn bij het metabolisme van agomelatine, kan de biologische beschikbaarheid van agomelatine verlagen. Roken induceert CYP1A2 en er is aangetoond dat het de biologische beschikbaarheid van agomelatine verlaagt, met name bij zware rokers (≥ 15 sigaretten/dag) (zie rubriek 5.2).

Mogelijke interacties met agomelatine die van invloed zijn op andere geneesmiddelen

In vivo, geeft agomelatine geen inductie van CYP450 isoenzymen. Agomelatine remt noch CYP1A2 in vivo noch CYP450 in vitro. Om deze reden zal agomelatine de blootstelling aan geneesmiddelen die door CYP450 worden omgezet niet beïnvloeden.

Andere medische producten

In fase 1 klinische onderzoeken is er geen bewijs gevonden van farmacokinetische of farmacodynamische interactie met geneesmiddelen die tegelijkertijd met Valdoxan voorgeschreven zouden kunnen worden bij

de doelgroep populatie. Deze geneesmiddelen zijn: benzodiazepines, lithium, paroxetine, fluconazol en theofylline.

Alcohol

De combinatie van agomelatine en alcohol is niet aan te raden.

Elektroshocktherapie (EST)

Er zijn geen ervaringen met gelijktijdige toepassing van agomelatine en EST. Uit onderzoek bij dieren zijn geen proconvulsieve eigenschappen naar voren gekomen (zie rubriek 5.3).

1. Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

De meeste bijwerkingen zijn mild of matig. Normaal gesproken verschijnen deze binnen de eerste twee weken van de behandeling en zijn meestal tijdelijk.

Deze bijwerkingen omvatten: - Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen): hoofdpijn. - Vaak voorkomende bijwerkingen (kan maximaal 1 op de 10 personen treffen): duizeligheid, slaperigheid (somnolentie), moeilijkheden bij het in slaap komen (insomnia), misselijkheid (nausea), diarree, obstipatie, pijn in de buik, rugpijn, vermoeidheid, angst, abnormale dromen, verhoging van het leverenzymenpeil in uw bloed, braken, gewichtstoename.

• Bijwerkingen die soms voorkomen (kan maximaal 1 op de 100 personen treffen): migraine, tintelingen in de vingers en tenen (paresthesie), wazig zien, restless legs-syndroom (een stoornis die wordt gekenmerkt door een ongecontroleerde drang de benen te bewegen), oorsuizingen, excessief transpireren (hyperhidrose), eczeem, pruritus, urticaria (netelroos), agitatie, prikkelbaarheid, rusteloosheid, agressief gedrag, nachtmerries, manie/hypomanie (zie ook onder "Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?" in rubriek 2), zelfmoordgedachten of –gedrag, verwardheid, gewichtsverlies, spierpijn.

• Zelden voorkomende bijwerkingen (kan maximaal 1 op de 1000 personen treffen): ernstige huidirritatie (erythemateuze huiduitslag), gezichtsoedeem (zwelling) en angio-oedeem (zwelling van gezicht, lippen, tong en/of keel die ademhalings- en slikproblemen kan veroorzaken), hepatitis, gele verkleuring van de huid of het wit van de ogen (geelzucht), leverfalen*, hallucinaties, niet stil kunnen zitten of liggen (wegens lichamelijke en mentale onrust), onvermogen om de blaas volledig te legen.

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in "Samenstelling" vermelde hulpstoffen.
Leverinsufficiëntie (i.e. cirrhosis of een actieve leveraandoening) of transaminasen die 3 X de bovenlimiet van normaal overschrijden .
Gelijktijdige inname van krachtige CYP1A2-remmers (bijv. fluvoxamine, ciprofloxacine).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van agomelatine bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Valdoxan te vermijden tijdens de zwangerschap. Borstvoeding Het is niet bekend of agomelatine/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat agomelatine/metabolieten in melk wordt/worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Valdoxan moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen. Vruchtbaarheid Voortplantingsonderzoeken bij ratten en konijnen hebben geen gevolgen te zien gegeven van agomelatine op de fertiliteit (zie rubriek 5.3).

Volwassenen

• Aanbevolen dosering: 1 tablet voor het slapen
• Geen verbetering na twee weken: 2 tabletten voor het slapen

Toedieningswijze

• De tabletten kunnen met of zonder voedsel ingenomen worden